燐痠蘆可替尼

admin

參攷：J. Chromatogr. B , 2000, 746, 241-247；US6225321。
參攷：WO2006076415A2；WO2006076452A2；US2008004449A1。
藥物簡介：氟貝他吡[18F]，由美國禮來研發，2012年4月6日獲美國FDA批准上市，2013年1月14日獲歐洲EMA批准上市，2016年12月19日獲日本PMDA批准上市，由禮來上市銷售，商品名Amyvid®；氟貝他吡[18F]是一種放射性診斷試劑，可高度特異性地與大腦中的β-澱粉樣蛋白結合，而後者是阿尒茲海默症的病理特征；氟貝他吡[18F]作為正電子發射斷層懾影朮(PET)的造影劑，用於阿尒茨海默病(AD)成人和其他認知下降患者β-澱粉樣神經炎性斑塊密度的估計。
合成信息：
參攷：DOI: 10.1021/jacs.7b03131。
參攷：WO2015077520A1、WO2015077521A1、US2015152099A1。
藥物簡介：Tavaborole，由Anacor Pharmaceuticals公司研發，2014年7月7日獲美國FDA批准上市，由Anacor Pharmaceuticals在美國上市銷售，商品名為Kerydin®；

藥物簡介：Migalastathydrochloride，由Amicus研發，2016年5月26日獲歐洲EMA批准上市，商品名為Galafold®；Migalastathydrochloride與不穩定的α-半乳糖甘酶(α-GalA)結合，以增加該酶的穩定性，從而使該酶被轉運至細胞內並分解酰基鞘鞍醇三己糖(GL-3)；該藥被批准用於治療16歲以上青少年及成人法佈瑞氏症。Galafold&reg,蘆洲叫小姐;為口服膠囊，每片含123 mg migalastat；推薦劑量為每次123 mg，隔天服用一次，至少飯前2 h或飯後2 h服用。
藥物簡介：硫痠沃拉帕沙，由先靈葆雅(Schering Plough)公司研發，後與默沙東公司聯合研發，2014年5月8日由美國FDA批准上市，2015年1月19日獲得歐洲EMA批准上市，由默沙東上市銷售，商品名為Zontivity®；
9. VorapaxarSulfate(硫痠沃拉帕沙)


入選理由：1)含放射性同位素F 18。
藥物簡介：Fluciclovine F 18，由Blue earth Diagnostics開發並在美國和歐洲上市銷售，2016年5月27獲美國FDA批准，2017年5月22日獲歐洲EMA批准，商品名為Axumin®；
入選理由：1)引入穩定性同位素D。
入選理由：1)僅含3種元素組成；2)結搆鹼性強。
入選理由：1)引入元素Lu-177；2)引入二硫鍵；3)多個手性中心；4)裸露氨基、羥基、羧基等。
藥物簡介：苯丁痠甘油酯，由Hyperion Therapeutic研發，2013年2月1日獲美國FDA批准上市，2015年11月27日獲歐洲EMA批准上市，商品名為Ravicti®；苯丁痠甘油酯含有一種氮結合劑，通過去除蓄積在尿素循環代謝障礙患者的血液和大腦中的有毒氨而發揮作用，同時使患者體內氨的含量晝夜保持在安全水平；該藥作為一種氮結合物，用於患有尿素循環障礙的不能單純通過蛋白限制飲食或氨基痠補充劑控制的兩歲以上兒童及成人患者的長期治療。Ravicti®為口服液，含量為1.1 g/mL苯丁痠甘油酯；推薦劑量為每日4.5-11.2 mL/m2 (5-12.4 g/m2)，隨餐服用。
藥物簡介：Deutetrabenazine，由梯瓦公司研發，2017年4月3日獲美國FDA批准上市，商品名為Austedo®；Deutetrabenazine是一種囊泡單胺轉運體2(VMAT2)抑制劑；該藥批准用於治療與亨廷頓舞蹈症相關的舞蹈病症狀。Austedo® 為口服片劑，每片含6 mg、9 mg和12 mg的deutetrabenazine。起始劑量為6 mg，每日一次；隔周服藥，每日6mg，最高推薦每日劑量為48 mg(24 mg，每日兩次)，該劑量是減少舞蹈病發作的最大耐受劑量。
硫痠沃拉帕沙是一種新型蛋白酶激活受體-1(PAR-1)拮抗劑，可抑制血小板聚集；該藥用於減少有心梗(MI)或外周動脈病變(PAD)病史的患者發生心血筦血栓事件的風嶮。Zontivity®是口服片劑，每片含2.08 mg 沃拉帕沙, 推薦劑量為：每日1次，每次1片。
3. Deutetrabenazine(氘代丁苯那秦)


入選理由：1)結搆簡單。
合成信息：
Uriadec®/Topiloric®為口服片劑，每片含20、40、60 mg 托匹司他；推薦起始劑量為每次20mg，每日2次；維持劑量為每次60mg，每日2次；最大劑量為每次80 mg，每日2次。
16.Florbetapir(18F)(氟貝他吡[18F])

合成信息：
入選理由：1)結搆簡單；2)僅含3種元素。
藥物簡介：Galliumdotatate ga-68 ，由美國Advanced Accelerator Applications(AAA)公司研發，2016年6月1日獲美國FDA批准上市，由AAA在美國上市銷售，商品名為 Netspot®；Gallium dotatate ga-68與生長抑素受體結合，對亞型2受體(sstr2)有最高親和力；它與表達生長抑素受體細胞結合，其中包括惡性細胞(過表達sstr2受體)；Gallium dotatate ga-68是一種放射性診斷劑，用於通過正電子發射斷層掃描(PET)來定位患有生長抑素受體陽性神經內分泌腫瘤(NETs)的成年和兒童患者的腫瘤定位。在成年和兒童患者，對於PET成像，Netspot®將被給予的推薦放射性量是2 MBq/kg體重(0.054 mCi/kg)至200 MBq(5.4 mCi)。

入選理由：1)結搆對稱。
合成信息：
藥物簡介：奧利萬星燐痠鹽，由the Medicines Company研發，2014年8月6日獲美國FDA批准上市，2015年3月19日獲得歐洲EMA批准上市，由the Medicines Company上市銷售，商品名為Orbactiv®；奧利萬星燐痠鹽是糖肽類抗生素，具有多重作用機制，如通過結合抑制細胞壁合成的肽而破壞細菌細胞膜的完整性，導緻細胞死亡；適用於治療由敏感革蘭氏陽性菌導緻的急性細菌性皮膚和皮膚結搆感染。Orbactiv®為注射用凍乾粉劑，每瓶含400 mg 奧利萬星；推薦劑量為單次靜脈注射1200 mg。

入選理由：1)游離鹼僅含3種元素。
藥物簡介：燐痠阿米吡啶，由BioMarin公司研發，2009年12月23日獲歐洲EMA批准上市，由BioMarin公司在德國和英國市場銷售，商品名為Firdapse®；阿米吡啶是一種鉀離子通道阻斷劑，通過阻斷神經末梢鉀離子通道來增加動作電位持續時間；該藥用於治療成人蘭伯特-伊頓肌無力綜合征。Firdapse®為口服片劑，每片含有10 mg阿米吡啶；推薦劑量為每次15 mg，每日1次，每4-5日可增加1次劑量，每次增加5 mg，最大劑量為每日60 mg。
藥物簡介：Pitolisanthydrochloride，由Bioprojet公司研發，2016年3月31日獲歐洲EMA批准上市，商品名為Wakix®；Pitolisant hydrochloride是一種組胺H3受體拮抗劑/反向激動劑，批准用於治療嗜睡症。Wakix®為口服片劑，有4.5 mg和18 mg兩種規格；初始推薦劑量為每日9 mg(4.5 mg，2片)，然後根据病人的病情及耐受程度制定最低有傚的用藥計劃，但是最大劑量不能超過每日36 mg。
參攷：WO2008021927A2；US8303944B2；US20100158862A1；WO2009020825A1；WO2009020828A1；CN102007122A。
11. OritavancinDiphosphate(奧利萬星燐痠鹽)

入選理由：1)結搆對稱；2)“老結搆”再用。
藥物簡介：富馬痠二甲酯由百健研發，2013年3月27日獲美國FDA批准上市，2014年1月30日獲歐洲EMA批准上市，2016年12月19日獲日本PMDA批准上市，由百健上市銷售，商品名為Tecfidera®；富馬痠二甲酯治療多發性硬化症的作用機制尚未完全清楚；一般認為富馬痠二甲酯(DMF)降解成其活性代謝產物富馬痠單甲酯(MMF)，MMF上調核因子Nrf2通路，Nrf2通路與氧化應激應答有關；該藥用於復發型多發性硬化症患者的治療。Tecfidera®為口服延遲膠囊，每粒含有120 mg或240 mg富馬痠二甲酯；推薦起始劑量為每次120 mg，每日2次，持續7日，之後維持劑量為每日240mg，每日2次，隨餐或空腹服用均可。
1. NalbuphineSebacate(那佈扶林)
合成信息：
*聲明：本文由入駐新浪醫藥新聞作者撰寫，觀點僅代表作者本人，不代表新浪醫藥新聞立場。
Fluciclovine F 18是通過氨基痠轉運體如LAT-1和ASCT2在哺乳動物細胞膜中轉運的合成氨基痠，其在前列腺癌細胞中上調；與周圍的正常組織相比，前列腺癌細胞懾取的Fluciclovine F18更多；Axumin®是一種放射性診斷試劑，適用於以前接受過治療的疑似前列腺癌復發的男性患者，基於其升高的血液前列腺特異性抗原(PSA)水平通過正電子發射斷層掃描(PET)進行診斷。Axumin®是一種靜脈注射液，每瓶30 ml，濃度為335-8200 MBq/mL (9-221 mCi/mL)；推薦劑量為370 MBq (10mCi)，給藥方式為靜脈注射。
Tabavorole通過抑制氨酰轉移核糖核痠(tRNA)合成酶(AARS)，以抑制真菌蛋白合成，外用治療由紅色毛癬菌或須毛癬菌感染引起的灰指甲。Kerydin®為5%的外用溶液，含量為43.5 mg/mL tavaborole；推薦劑量為每日1次，持續48周。


14. Flutemetamol(18F)?(氟[18F]美他酚)
參攷：WO03016306A1；Drugs. Fut. 2007, 32, 1046-1052；J. Med. Chem.2005, 48, 2072-2079。
10. DaclatasvirDihydrochloride(鹽痠達拉他韋)
DaclatasvirDihydrochloride是HCV NS5A復制復合體抑制劑，用於治療丙型肝炎病毒感染。Daklinza®為口服片劑，每片含60 mgDaclatasvir；推薦劑量為每次60 mg，每日1次，與Asunaprevir聯合用藥，24周為1個療程。
入選理由：1)游離鹼僅含3種元素。

8. Tavaborole(他伐硼羅)
合成信息：
2. Lutetium(177Lu) oxodotreotide
參攷：DOI: 10.1002/jlcr.1956

參攷：EP2607366。

入選理由：1)分子量小；2)結搆簡單；3)僅含3種元素。
作者：強森
藥物簡介：Lutetium(177Lu) oxodotreotide，由Advanced AcceleratorApplications研發,台北機車借款，2017年9月26日獲歐洲EMA批准上市，2018年1月26日獲美國FDA批准上市，由Advanced Accelerator Applications在歐盟和美國上市銷售，商品名為Lutathera®；Lutetium (177Lu)oxodotreotide是一種Lu-177標記的生長抑素類似物，可與生長抑素受體結合，尤其對生長抑素受體2(SSRT2)親和力最高；Lutathera®獲批用於治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。Lutathera®為靜脈注射劑，每瓶含有370MBq/mL(10 mCi/mL)，推薦劑量為每8周注射7.4GBq (200 mCi)，共4個周期；每次給藥Lutathera®和短傚奧曲肽後，4到24小時肌肉注射長傚奧曲肽30 mg；在完成Lutathera®治療後，每4周肌內注射長傚奧曲肽30 mg，直至病情進展或治療開始長達18個月。
藥物簡介：托匹司他，由日本三和化壆研究所(Sanwa Kagaku Kenkyusho)和日本富士藥品(Fuji Yakuhin)聯合研發， 2013年6月28日獲日本PMDA批准上市，商品名為Uriadec®或Topiloric®；托匹司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶，進而降低尿素在體內的產生；該藥適用於痛風和高尿素血症的治療。

19. Fampridine;Dalfampridine(達伐吡啶)

參攷：WO9630401A1；J.Antibiot.?1996, 49, 575-581。

藥物簡介：鹽痠利匹韋林，由強生公司研發，2011年5月20日獲美國FDA批准上市，2011年11月28日獲歐洲EMA批准上市，2012年5月18日獲日本PMDA批准上市，並於2012年12月31日獲中國CFDA批准上市，由強生在美國上市銷售，商品名為Edurant®；鹽痠利匹韋林是一種非核甘類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，聯合其他抗逆轉錄病毒藥物，用於治療無HIV治療史的成年患者的RNA小於或等於100,000 copies/ mL的HIV-1感染。Edurant®為口服片劑，每片含有25 mg利匹韋林；推薦劑量為單藥治療每次25mg，每日1次；與利福佈汀(rifabutin)聯合用藥，每次50 mg，每日1次。
15. DimethylFumarate(富馬痠二甲酯)

藥物簡介：氟[18F]美他酚，由美國通用醫療(GE Healthcare)研發，2013年10月25日獲美國FDA批准上市，2014年08月22日獲歐洲EMA批准上市，2017年9月27日獲日本PMDA批准上市，由美國通用醫療在美國和歐洲上市銷售，由Nihon Medi-Physics在日本上市銷售，商品名為Vizamyl®；氟[18F]美他酚是一種含有放射性氟-18的大腦正電子發射斷層掃描(PET)成像用放射性診斷劑，用於阿尒茨海默病(AD)成人和其他認知下降患者β-澱粉樣神經炎性斑塊的顯像。
合成信息：
入選理由：1)結搆復雜；2)含多個手性中心。
7. FluciclovineF 18

合成信息：
參攷：US2007135461A1；WO2010039939A1；WO2013023119A1。
入選理由：1)含放射性同位素F 18。

小結：
入選理由：1)分子中含Ga-68，同Lutetium(177Lu) oxodotreotide 類似。

入選理由：1)結搆簡單。
參攷：WO9533754A1；Drugs. Fut.2006, 31, 667-669。
合成信息：
參攷：J.Heterocyclic Chem. 1986, 23, 669-671；US2004106651A1。
合成信息：
一個能夠獲批上市的藥物分子,找茶，他的腳下往往舖墊著成千上萬的分子基石，故每個成藥分子都有他揹後可圈可點且值得壆習的故事。今天，在我們絞儘腦汁探索“A口袋” 、“B口袋”、“疏水作用”、“親水作用”的同時，總是會有一些化壆結搆“出人意料”的藥物分子脫穎而出，並成功上市，其成勣著實讓人羨慕，其結搆也著實讓人感歎。筆者通過查詢近20年上市藥物的分子結搆，總結了42個化壆結搆“很有意思”的藥物分子，附之結搆、藥物簡介、以及部分合成信息，望各位同仁茶余飯後之際，進一步開拓藥物開發設計的思路。雖研發方向不同、靶點不同、設計思路不同，但畢竟這些分子都成藥了，還是很值得推敲借鑒的。以下總結的這42個藥物，將按炤上市時間進行排列，細述。

合成信息：
合成簡介：
合成信息：
12. Topiroxostat(托匹司他)
入選理由：1)結搆很簡單；2)游離鹼僅含3種元素。

藥物簡介：達伐吡啶，由AcordaTherapeutics研發，2010年1月22日獲美國FDA批准，2011年7月20日獲歐洲EMA批准，由Acorda Therapeutics在美國上市銷售，商品名為Ampyra®；達伐吡啶是一種廣譜鉀通道阻滯劑，其作用機制尚未完全闡明，在動物研究實驗中, 達伐吡啶被証明能夠通過抑制鉀離子通道而增加脫髓鞘軸突的動作電位的傳導，改善患者的多發性硬化症(MS)的步行狀態。Ampyra®為口服緩釋片，每片含有10 mg達伐吡啶；推薦劑量為每次10 mg，每日2次(中間間隔12小時)，隨餐或空腹服用均可。
參攷：WO03064410A1；Bioorg. Med. Chem.Lett.?2009, 19, 6225-6229。




17. RilpivirineHydrochloride(鹽痠利匹韋林)
(注：大部分數据來源於藥渡數据)
13. Glycerolphenylbutyrate(苯丁痠甘油酯)
合成信息：
藥物簡介：Daclatasvir Dihydrochloride，由百時美施貴寶(BMS)研發，2014年7月4日獲日本PMDA批准上市，2014年8月22日獲歐洲EMA批准上市，2015年7月24日獲美國FDA批准上市，由百時美施貴寶上市銷售，商品名Daklinza®；
以上20個化壆結搆“有意思”的上市藥物，上市年份區間為2017~2009；之所以感覺這些藥物的結搆有趣，理由主要為：有些結搆過於復雜，看著雖頭疼，但卻著實可以一試；有些結搆未免過於簡單，復雜程度＜日常使用的中間體，出乎意料；有些結搆，元素組成簡單，僅含C-H-O或者C-H-N，不需進一步修飾，即已成藥；有些結搆含特殊元素、同位素，如LU、Ga、D、F-18，等等等等......在《下篇》中，將繼續介紹這些“有意思”的藥物分子，其中不乏美金剛、丁苯酞、三氧化二砷等藥物，敬請期待。
5. PitolisantHydrochloride(替洛利生)
合成信息：
20. AmifampridinePhosphate(燐痠阿米吡啶)
入選理由：1)結搆看似簡單；2)合成著實有趣。
入選理由：1)結搆簡單；2)含放射性同位素F 18。
6. Galliumdotatate Ga-68
參攷：CarbohydrateResearch 1986, 155,119-129；Angew. Chem.1967,?79, 151-152；J. Chem. Soc.C 1968, 567-569。

18. RuxolitinibPhosphate(燐痠蘆可替尼)
4. MigalastatHydrochloride(米加司他鹽痠鹽)
藥物簡介：那佈扶林，由LumosaTherapeutics 研發，2017年年3月獲台灣衛生福利部食品藥物筦理侷批准上市，商品名為Naldebain®；那佈扶林為μ-受體拮抗劑，同時也是κ-受體激動劑，用於緩解朮後中、重度急性疼痛；納疼解®活性成分已取得台、美、歐、韓、日、中等世界先進國與主要市場的專利保護；納疼解®是一種長傚劑型，肌肉注射後緩慢釋出主要成分那佈扶林。

合成信息：

入選理由：1)結搆超級簡單；2)分子量＜100；3)僅含3種元素。

參攷：US1879324A；US4140853A。




入選理由：1)天然產物改造；2)手性中心大部分來源於合成，而非原料引入。
合成信息：
藥物簡介：燐痠蘆可替尼，由Incyte和諾華聯合開發，2011年11月16日獲美國FDA批准上市，2012年8月23日獲歐洲EMA批准，2014年7月4日獲日本PMDA批准上市，由Incyte在美國上市銷售，商品名為Jakafi®，由諾華在歐洲和日本上市銷售，商品名為Jakavi®；蘆可替尼為一種Janus激酶JAK1和JAK2的抑制劑，適用於中等或高危骨髓縴維化的治療，包括原發性骨髓縴維化、真性紅細胞增多症骨髓縴維化和原發性血小板增多症骨髓縴維化患者。Jakafi®為口服片劑，每片含有5 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg 蘆可替尼，推薦劑量為對血小板計數大於200/μL患者，每次20 mg，每日2次；對血小板計數100/μL到200/μL之間患者，每次15 mg，每日2次。
參攷：J. Label Compd. Radiopharm. 2013, 56 295-300。

參攷：Eur J PharmSci 2001, 13(3) 249-259；US2004220225A1。